NHÓM HORMONE PROTEIN

Nhóm hormone protein trong thai kỳ có rất nhiều loại, bao gồm GnRH- CRH-TRH, Human chorionic gonadotropin-hCG, hPL, Human chorionic thyrotropin-hCT, Human chorionic adrenocorticotropin-hCA.. Bài này chỉ đề cập đến 3 loại hormone quan trọng, đó là hCG, hPL và alpha fetopro- tein.

Human chorionic gonadotropin-hCG

Cấu trúc phân loại

hCG là một loại glycoprotein, gồm 2 tiểu đơn vị, a và B. Tiểu đơn vị a chứa 92 amino acid, trong khi tiểu đơn vị B chứa 145 amino acid.

Thay đổi trong thai kỳ

B-hCG có thể xuất hiện trong tuần hoàn của mẹ chỉ một ngày sau khi phôi làm tổ. Khi sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử có thể phát hiện B-hCG khi phôi ở giai đoạn 8 tế bào. Ngay từ khi vừa trễ kinh, nồng độ hCG trong huyết thanh của mẹ có thể đạt 100 IU/L. hCG đạt nồng độ cao nhất khoảng 100.000 IU/L (dao động từ 50.000-100.000 IU/L) khi thai khoảng 8-10 tuần tuổi. Đây cũng là khoảng thời chuyển tiếp chức năng giữa hoàng thể và nhau thai. Tại sao hoàng thể lại thoái hóa vào thời điểm hCG đạt nồng độ cao nhất? Khả năng được nêu ra là khi hCG đạt nồng độ cao sẽ hoạt hóa một tác nhân gây ức chế chuyên biệt nào đó hoạt động. Sau đó nồng độ hCG giảm dần, đạt khoảng 10.000-20.000 IU/L và duy trì hằng định đến lúc sinh.

Một số nghiên cứu ghi nhận nồng độ hCG trong huyết thanh, trong tiểu và cả dịch ối ở bà mẹ mang thai con gái sẽ cao hơn bà mẹ sắp sinh con trai. Cơ chế và mục đích của sự chênh lệch nồng độ này vẫn chưa được hiểu rõ. Những thai phụ có nồng độ hCG tăng ở tam cá nguyệt thứ hai không có nguyên nhân rõ ràng sẽ gia tăng nguy cơ sẩy thai, sinh non, trẻ nhẹ cân và nguy cơ tiền sản giật.

Chức năng

Cho đến nay, chức năng của hCG trong thai kỳ vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ. Một trong những chức năng được biết đến nhiều nhất của hCG là hỗ trợ và bảo vệ hoàng thể, tiếp tục vai trò của LH từ khoảng ngày thứ 8 sau phóng noãn. Khả năng duy trì hoàng thể trong 7 tuần đầu thai kỳ cũng là chức năng duy trì sự sống cho thai vì giai đoạn này, phôi tồn tại được hoàn toàn nhờ vào các steroid từ hoàng thể. Từ tuần thứ 7 đến tuần 10, vai trò của hoàng thể dần dần được thay thế bởi nhau thai.

Ngoài ra, hCG còn được cho là có vai trò kích thích sự tân tạo steroid ở tinh hoàn thai và sản sinh androgen, biệt hóa giới tính nam. Gen hCG hiện diện cả ở thận và tuyến thượng thận của thai nhi, do đó có thể liên quan đến sự phát triển và chức năng của các cơ quan này. hCG còn có khả năng tác động lên sự biệt hóa của tế bào nuôi, điều hòa sự phát triển của bánh nhau.

Với cấu trúc gần giống TSH, hCG cũng có tham gia gắn kết với màng tế

bào tuyến giáp thay thế TSH trong hoạt động tuyến giáp thai kỳ.

Các thụ thể của hCG còn được phát hiện trên các tế bào cơ trơn thân tử cung, do đó hCG có tham gia vào quá trình ức chế các yếu tố gây co thắt cơ và ức chế miễn dịch nhằm bảo vệ thai.

Hai chức năng quan trọng của hCG trên lâm sàng được quan tâm nhiều nhất là chẩn đoán, theo dõi bệnh lý nguyên bào nuôi và thai ngoài tử cung.

• Bệnh lý nguyên bào nuôi đặc trưng bởi nồng độ B-hCG tăng rất cao, 3-100 lần nồng độ -hCG trong thai kỳ bình thường. Có khoảng 20% bệnh nhân thai trứng phát triển thành ác tính. Sau khi nạo thai trứng, nếu diễn tiến tốt, nồng độ B-hCG giảm dần và âm tính sau 16 tuần. Nếu B-hCG không giảm hoặc tiếp tục tăng sau 2 tuần, hoặc vẫn dương tính sau 16 tuần nạo thai cần lưu ý nhóm bệnh lý nguyên bào nuôi do thai. Để tránh bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm, tất cả những bệnh nhân

có xuất huyết bất thường sau có thai, sẩy thai hoặc sau sinh cần được xét nghiệm B-hCG và theo dõi liên tục nếu nồng độ B-hCG tăng cao. • Thai ngoài tử cung: theo dõi nồng độ B-hCG kết hợp siêu âm vùng chậu là biện pháp thường được sử dụng trên lâm sàng để chẩn đoán và theo dõi thai ngoài tử cung. Có thể tóm tắt một số đặc điểm về nồng độ hCG khi thai sống và phát triển trong tử cung như sau:

• Bình thường, nồng độ hCG tăng gấp đôi (ít nhất cũng tăng 50%) sau 2 ngày.

- Khi nồng độ hCG đạt khoảng 1.500-3.000 IU/L có thể quan sát thấy túi thai trong tử cung.

• Khi còn sự hiện diện của tế bào nuôi là còn sự hiện diện của hCG.

Nếu nồng độ hCG tăng chậm (>20% sau 2 ngày) có thể thai vẫn phát triển. Tuy nhiên nếu nồng độ B-hCG tăng <20% sau 2 ngày hoặc <60% sau 7 ngày có thể nghĩ đến thai ngoài tử cung. Nếu nồng độ B-hCG giảm có thể thai ngưng phát triển hay sẩy thai.

Khi theo dõi nồng độ B-hCG để chẩn đoán thai ngoài tử cung cần lưu ý những trường hợp có nguy cơ đa thai (như thai sau kích thích buồng trứng, thụ tinh trong ống nghiệm..). Những trường hợp này rất khó theo dõi nồng độ B-hCG vì không thể sử dụng tiêu chuẩn đơn thai bình thường. Hầu hết các trường hợp đa thai đều có nồng độ B-hCG cao hơn đơn thai và tốc độ gia tăng gấp đôi nồng độ sau 2 ngày nếu tất cả thai đều sống và phát triển. Do đó, nếu chỉ dựa vào nồng độ hCG huyết thanh không thể chẩn đoán thai ngoài tử cung.

Human placental lactogen-hPL

Thay đổi trong thai kỳ

Human placental lactogen-hPL được chế tiết bởi các hội bào nuôi (syn- cytiotrophoblast). Cấu trúc của hPL là một chuỗi đơn polypeptid gồm 191 amino acid liên kết nhau bởi những cầu nối disulfide. Cấu trúc của hPL gần giống với cấu trúc của hormone tăng trưởng (hGH-human growth hor- mone) và prolactin. HPL xuất hiện rất sớm tại bánh nhau, tuy nhiên chỉ có trong máu mẹ vào khoảng tuần thứ 3 của thai kỳ. Nồng độ hPL tăng dẫn theo tuổi thai và trọng lượng bánh nhau, chỉ đạt nồng độ hằng định vào 4 tuần cuối của thai kỳ (vào khoảng 5-10 ng/mL lúc sinh). Nồng độ hPL thường cao ở những trường hợp đa thai, có thể tăng đến 40 ug/mL. Nếu nồng độ hPL <4 ng/mL ở tam cá nguyệt thứ ba được xem là bất thường. Thời gian bán hủy của hPL rất ngắn, chỉ khoảng 15 phút, do đó biến mất rất nhanh sau khi sinh và hầu như không còn trong huyết thanh của mẹ ngay ngày đầu sau sinh.

Chức năng

hPL có chức năng chính là liên quan đến tạo sữa, tuy nhiên chức năng này vẫn chưa được chứng minh rõ ràng và kém quan trọng hơn prolactin. Một số trường hợp được ghi nhận suy giảm trầm trọng hPL hoặc thiếu hẳn hPL trong thai kỳ, thai vẫn phát triển bình thường, nhưng nếu thiếu hPL kèm hPGH (human placental growth hormone), thai bị chậm tăng trưởng trầm trọng.

Trong cơ thể mẹ, HPL có tác dụng kích thích tiết insulin và tổng hợp IGF I, giảm đề kháng insulin (có sự phối hợp hoạt động của các cytokine của bánh nhau, như TNF-a) và không dung nạp đường. Nồng độ hPL thay đổi liên quan đến nồng độ glucose trong máu mẹ, hPL tăng nếu đường huyết thấp và giảm khi đường huyết cao.

Nồng độ hPL trong máu liên quan đến hoạt động của bánh nhau và có thể có vai trò như hormone tăng trưởng của thai. Một vài nghiên cứu đề cập đến khả năng tầm soát bất thường thai và tiên lượng thai nhưng chứng cứ chưa rõ ràng.

Alpha fetoprotein.

Thay đổi trong thai kỳ

Alpha fetoprotein (AFP) là một loại glycoprotein gồm 590 amino acid và 4% carbonhydrate. Alpha fetoprotein có nguồn gốc từ các ống tiêu hóa, gan thai nhi và túi noãn hoàng (yolksac). AFP tồn tại trong dịch ối, máu thai nhi và mẫu mẹ. Khi thai ở giai đoạn sớm (5-12 tuần), AFP trong dịch ối có nguồn gốc chủ yếu từ túi noãn hoàng và AFP trong mẫu mẹ phần lớn bắt nguồn từ gan thai nhi. AFP trong dịch ối có nồng độ cao nhất trong khi thai khoảng 10-13 tuần tuổi, nồng độ AFP trong máu thai nhi đạt đỉnh cao nhất vào cuối tam cá nguyệt thứ nhất và sau đó giảm dẫn, đến khi thai được 32 tuần bắt đầu giảm nhanh. Nồng độ AFP trong máu mẹ, luôn thấp hơn nồng độ AFP trong máu thai nhi, thường tăng dẫn đến khi thai được 32 tuần và sau đó giảm dần.

Chức năng

Vai trò của AFP vẫn chưa được chứng minh rõ. Ngoài khả năng hoạt động như một loại protein chuyên chở các hormone steroid của thai nhi, AFP còn có thể là yếu tố điều khiển biệt hóa tế bào, điều phối hoạt động với các yếu tố tăng trưởng khác. Ngoài ra, AFP còn có tác dụng điều hòa thẩm thấu, duy trì thể tích tuần hoàn của thai. Một vai trò quan trọng khác của AFP trên lâm sàng là tầm soát bất thường thai nhi. Vì AFP có nồng độ cao ở hệ thần kinh trung ương của thai nên gia tăng nồng độ AFP dịch ối và máu mẹ cao thường gặp trong bất thường liên quan đến hệ thần kinh trung ương (như dị tật ống thần kinh và thoát vị thành bụng). AFP cũng có thể tăng trong trường hợp đa thai và liên quan đến nguy cơ sẩy thai, sinh non, tiền sản giật, thai chậm tăng trưởng... Ngược lại, nồng độ AFP thấp có thể gặp trong trường hợp thai to và cũng liên quan đến nguy cơ sẩy thai, sinh non.

Chức năng

Tầm soát nguy cơ mắc hội chứng Down cũng là một trong những ứng dụng lâm sàng quan trọng của AFP. Kết hợp định lượng nhiều chất chỉ điểm sinh học nhằm tầm soát nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể của thai ngày nay đã được ứng dụng rộng rãi.

Yếu tố quan trọng liên quan đến tính chính xác khi dự đoán nguy cơ là độ chính xác của tuổi thai. Khi tuổi thai sai lệch 2 tuần có thể thay đổi nguy cơ đến 10 lần. Do đó, xét nghiệm tầm soát thường cần sự phối hợp của siêu âm nhằm xác định tuổi thai và số lượng thai.

Prolactin

Thay đổi trong thai kỳ

Sau khi phóng noãn, lớp màng rụng của nội mạc tử cung bắt đầu tiết renin và prolactin. Ngay cả trong chu kỳ bình thường cũng có sinh tổng hợp pro lactin. Trong thai kỳ, prolactin được tiết ra từ tuyến yên của thai và tuyến yên của mẹ. Nồng độ prolactin trong máu mẹ bình thường từ 10-25 ng/mL. Bắt đầu từ tuần thứ 8 của thai kỳ tăng dần và đạt nồng độ đỉnh khoảng 200-400 ng/mL lúc sinh. Nồng độ prolactin gia tăng song song với nồng độ estrogen (lúc 7-8 tuần), cơ chế tăng chế tiết prolactin được cho là do tác dụng kích thích trực tiếp của sự sao chép gen prolactin ở tuyến yên, dopamin...

Chức năng

Một trong những chức năng quan trọng và rõ ràng của prolactin là phát triển tuyến vú và kích thích tiết sữa sau sinh. Sự phát triển của tuyến vú ở phụ nữ mang thai chịu tác động của nhiều yếu tố, như estrogen làm tăng kích thước và sự phân nhánh của ống dẫn sữa, progesterone giúp phát triển thủy và nang tuyến vú. Mặc dù có nhiều nội tiết tố liên quan đến sự phát triển của tuyến vú khi mang thai, nhưng chỉ có prolactin kích thích tạo sữa và tiết sữa sau sinh.

NỘI TIẾT LIÊN QUAN ĐẾN CHUYỂN DẠ

Khi thai được 34-36 tuần tuổi, một chuỗi các biến đổi nội tiết xảy ra, trong đó chủ yếu liên quan đến corticotrophin-releasing hormone (CRH), giảm hoạt động của progesterone, tăng hoạt động của estrogen và cuối cùng là tăng sự đáp ứng của cơ tử cung với prostaglandin và oxytocin.

Nồng độ cortisol gia tăng đáng kể trong những tuần cuối thai kỳ. Ngoài việc giúp phổi thai nhi trưởng thành, cortisol còn có vai trò quan trọng trong chuyển dạ. Nồng độ cortisol trong máu cuống rốn của trẻ sơ sinh có chuyển dạ tự nhiên luôn cao hơn trẻ sinh mổ chủ động hay phải khởi phát chuyển đại

Sự thay đổi các hormone liên quan đến chuyển dạ bắt đầu khoảng 2 tuần trước sinh. Sự thay đổi này khởi phát từ giảm progesterone (progesterone withdrawal) và tăng hoạt động estrogen. Sự sụt giảm hoạt động của pro- gesterone xuất phát từ thay đổi thụ thể của chúng trên cơ tử cung, làm cơ tử cung không còn "yên lặng". Giảm hoạt động progesterone cộng với gia tăng estrogen làm cổ tử cung mềm đi và mở ra.

Ngoài ra, yếu tố quan trọng gây nên những cơn co thắt tử cung trong chuyển dạ chính là prostaglandin và oxytocin.

Trong suốt thai kỳ, số lượng thụ thể oxytocin tăng dẫn dưới tác dụng của estrogen. Cuối thai kỳ, khi nồng độ oxytocin tăng tác động lên cơ thân tử cung sẽ tạo nên những cơn co thắt. Ngoài ra, oxytocin còn kích thích tạo lập prostaglandin. Dưới tác dụng của oxytocin và prostaglandin, cơ tử cung co thắt, cổ tử cung dãn nở dần. Khi cơ tử cung co thắt lại gây ra phản xạ thần kinh làm tăng tiết oxytocin.

Về vai trò của prostaglandin, hiện nay có nhiều bằng chứng cho thấy nội tiết tố này giữ vai trò chủ đạo trong chuyển dạ. Prostaglandin được sản xuất bởi cơ tử cung và các phần phụ của thai như nhau, ối. Nồng độ pros- taglandin cao nhất vào cuối thai kỳ và chuyển dạ. Bổ sung prostaglandin trong bất kỳ giai đoạn nào của thai kỳ đều gây co thắt tử cung, cổ tử cung mềm và mở dẫn đến chuyển dạ sinh. Nếu ức chế prostaglandin bằng aspirin, indomethacin hay các chất ức chế PGHS-2 (ức chế tổng hợp prostaglandin) có khả năng kéo dài tuổi thai và ngăn chuyển dạ.

KẾT LUẬN

Quá trình từ lúc tình trùng thụ tinh với trứng tạo thành phôi, sau đó di chuyển vào buồng tử cung, phát triển thành thai, thai nhi trưởng thành và ngay cả giai đoạn chuyển dạ, mỗi giai đoạn đều có sự biến đổi về nội tiết tố trong cơ thể người mẹ. Mỗi biến đổi đều có ý nghĩa và chức năng riêng hỗ trợ thai sống và trưởng thành. Hiểu biết về nội tiết trong thai kỳ có thể hữu ích trong việc theo dõi, hỗ trợ thai phát triển, điều trị những rối loạn liên quan đến nội tiết trong thai kỳ.